居家胰岛素远程精准治疗特发性1型糖尿病逆转一例报告

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众里寻它千百度，暮然回首：胰岛素治疗历经7“擒”7“纵”，1B糖尿病人凤凰涅槃，浴火重生，重回人间！居家胰岛素治疗的2型糖尿病之逆转病例报告：

病例报告

我们收治了一位特发性1型糖尿病（1B）合并糖尿病酮症和糖尿病周围神经病变患者，将一个圣美迪诺动态葡萄糖检测探头无痛植入患者的左上臂外侧，探头通过蓝牙把实时葡萄糖的检测数据传给患者手机，手机再经过本地通讯网络上传到云数据中心，我们即可通过手机或电脑远程看到实时葡萄糖检测数据。从而实现了对患者的远程精准治疗。经过历时9个月的治疗，目前胰岛素已经全部停药3月。空腹血糖为4.92mmol/L，糖化血红蛋白：5.4%，酮体和糖尿病周围神经病变消失。现将本例分享给大家，希望有更多的同行能够关注这种远程精准治疗糖尿病的模式。
患者男性，27岁，因“口干、多饮、多尿5月，发现血糖高4天”以 1型糖尿病于2020-07-06收入本地某三甲医院内分泌科。患者5月前无明显诱因出现口干、多饮、多尿，每日饮水量3~5L，夜尿2~3次，伴乏力、消瘦，体重减轻15kg。查体：体温：36.2°C  脉搏：83次/分  呼吸：18次/分  血压：131/68mmHg  体重：62kg,  BMI:19.6kg/m2。辅助检查：尿常规：酮体++，比重：1.032。肝肾糖脂：总蛋白：57.2 g/L, 球蛋白：19.2 g/L, 磷：  1.68mmol/L,  糖化白蛋白：32.11%，糖化血红蛋白：12.8%。血清C肽/葡萄糖（空腹）：0.5 ng/ml/7.49mmol/L，（餐后1小时）: 0.99 ng/ml/14.46mmol/L，（餐后2小时）:1.1 ng/ml/11.63mmol/L。神经传导：上下肢周围神经受损。糖尿病相关抗体：阴性。眼底影像：无异常。尿微量白蛋白、尿肌酐：无异常。甲状腺功能、男性肿瘤标志物7项、肌钙蛋白I测定、骨代谢标志物6项、性激素6项、肝胆脾胰肾彩超、心脏及大血管彩超均无异常。入院诊断：糖尿病。
诊 疗 记 录
入院后（2020-7-6~2020-7-16）给地特胰岛素10u ⓗ qn+门冬胰岛素4u ⓗ tid，其中胰岛素泵（CSII）治疗5天。详见表一。

出院诊断：糖尿病酮症  糖尿病周围神经病变  1型糖尿病。
居家院外治疗（2020-7-16~2020-7-21）：地特胰岛素12u ⓗ qn+门冬胰岛素8u ⓗ tid，
我院门诊（2020-7-21~2020-8-27）使用三个圣美迪诺动态葡萄糖检测探头调整胰岛素和血糖，并嘱普通饮食，七分饱，每天步行40~50分钟。
第一个动态葡萄糖检测探头（2020-7-21~2020-7-31）：
     
第二个动态葡萄糖检测探头（2020-8-03~2020-8-12）：
  
第三个动态葡萄糖检测探头（2020-8-17~2020-8-27）：

胰岛素用药及血糖一览表（2020-8-28~2020-12-31）：

胰岛素用药及血糖一览表（2021-1-1~2021-7-28）：

讨 论
根据现有的资料，本患者的诊断首先符合1B型糖尿病的第二种亚型，第二种在起病时, 其临床表现与典型1A型并无不同, 但缺乏自身免疫证据。此类特发性1型糖尿病与非典型糖尿病不同的是, 他们大多无肥胖, 尽管他们的血糖可能较容易控制, 所需胰岛素量可能较1A型糖尿病少, 但他们仍需要胰岛素治疗【1】。正如成人隐匿性自身免疫性糖尿病的临床表现也同时具有1型和2型糖尿病的特征，属于糖尿病连续疾病谱的一部分，周智广认为：1B型糖尿病也参与组成了糖尿病这一复杂的疾病谱，其特征似乎也介于1型和2型糖尿病之间【2】。其次，也可以考虑为2型糖尿病，诊断的疑点是发病年龄较低并且酮体阳性。因而我们更倾向于“搁置分型，专注降糖！”，追踪胰岛素功能3～5年后，再定分型！
研究表明：葡萄糖激酶作为重要的葡萄糖传感器，在维持人体血糖稳态中发挥了核心作用。其可敏锐地感知体内葡萄糖浓度的变化，启动参与血糖调节系统的不同类型细胞（β细胞、α细胞、肠道L细胞等）释放血糖调控激素（胰岛素、胰高血糖素、GLP-1等），并可通过肝脏葡萄糖激酶协同控糖激素和血糖水平调节肝糖原的合成或分解，使葡萄糖浓度始终维持在生理浓度范围内 [3] 。人体内的葡萄糖激酶作为单体变构酶，在糖代谢中存在三种构象和两种催化循环[4]，随着葡萄糖浓度的变化而转化，与葡萄糖呈现同促正协同作用的"S"型特征[5]，从而调节葡萄糖激酶的活性。在糖尿病患者中，葡萄糖激酶损伤可发生于DNA序列、基因表达、蛋白表达和稳定、以及蛋白作用过程等多个环节，最终影响葡萄糖激酶功能[6]，导致机体血糖稳态系统失衡，不能对血糖水平变化做出快速、准确的回应。当血糖浓度明显升高时，使用外源性胰岛素有效地控制血糖后，可以改善葡萄糖激酶受损程度，明显提高自身胰岛素功能！Haeusler RA等也认为HbA1c 、空腹血糖均与葡萄糖激酶表达量呈负相关 [7] 。流行的观点认为是解除“葡萄糖毒性”后自身胰岛素功能得以恢复。 当血糖浓度正常或接近正常时，自身胰岛素功能仍然需要一个一定量的自身胰岛素需求的刺激才能维持正常的自身胰岛素功能。比如：在正常人群中的饥饿性尿糖的现象就是很好的佐证。还有在胎儿时期生长发育的胰岛β细胞，由于缺乏血糖波动的刺激环境，β细胞对葡萄糖刺激的胰岛素的反应能力很微弱, 但对氨基酸刺激的反应很强；在胎儿娩出后，由于哺乳的原因新生儿的血糖出现了波动，大约3周内这些胎儿时期发育的胰岛β细胞凋亡, 代之以新生的胰岛, 真正具备对葡萄糖刺激有反应的新生代β细胞[8] 。这也遵循“用进废退”的原则。外源性胰岛素的使用，必然减少对内源性胰岛素的需求，即可对自身胰岛素功能产生不利影响！ 只有及时而精准地撤除外源性胰岛素的使用量才能最大程度地恢复自身胰岛素功能。
本病例是一个注射胰岛素的患者，其血糖是由内源性和外源性胰岛素协同调控的结果。当外源性胰岛素的参与度越高时，越容易出现低血糖反应和低血糖症。这对自身胰岛素的恢复是不利的。另外，当按照精准治疗所减量的胰岛素如果不能及时减下来的话，必然导致对自身胰岛素需求量的减少，也会对自身胰岛素功能恢复产生不利影响。从表二中可以看到：因为前期院内外的胰岛素治疗，使“葡萄糖毒性”迅速解除，自身胰岛素功能有部分恢复；结合患者有低血糖反应和低血糖症的表现，参考实时动态葡萄糖的检测数据，按表二对胰岛素的用量给予远程精准的调整。另外，我们认为该患者的长短效胰岛素使用比例欠合理，也按表二调整。
按表三内数据及时精准地对长短效胰岛素逐步减量，使得空腹血糖更加平稳，低血糖反应和低血糖症的表现也逐渐消失。
从表四中可以看到：于接受胰岛素治疗的第五周（2020-7-6~2020-8-20），第一次把地特和门冬胰岛素同时停药，观察5天后复查空腹血糖: 6.73mmol/L。复查空腹血糖的结果偏高。说明基础胰岛素功能的恢复不理想！随后，复用胰岛素原用法用量。
在表五中：空腹血糖和餐后血糖是相辅相成。餐后血糖的完美控制有助于对空腹血糖的控制。由于同时把地特和门冬胰岛素停药后，空腹血糖的恢复不理想。为了加大对自身基础胰岛素功能的扶持，我们进行了第二、三、四次单独停用地特胰岛素6u ⓗ qn.！然后再复用胰岛素原用法用量。力求患者自身基础胰岛素功能得到最大限度地恢复。
表六中：我们继续进行了第五、六次单独停用地特胰岛素6u ⓗ qn.！然后再复用胰岛素原用法用量。于胰岛素治疗的第9月后进行第七次把地特和门冬胰岛素同时停药，观察7天后复查空腹血糖:6.6mmol/L；继续观察到26天复查空腹血糖: 6.3mmol/L；再继续观察66天复查空腹血糖: 6.25mmol/L。再继续观察105天复查空腹血糖: 4.92mmol/L。酮体和糖尿病周围神经病变消失。
本例患者采用了远程精准治疗模式，无论患者身处何时何地，我们都可以直视其血糖的变化，并且能够精准地确定胰岛素的用量，这如同把糖尿病的监护病房搬进了千家万户！糖尿病治疗中存在个体化差异，在本例患者胰岛素远程精准调整中，为其找到了最佳的胰岛素治疗方案：停用/复用地特胰岛素6u+诺和锐早2u晚2u。胰岛素治疗历经7“擒”7“纵”，既有效控制了明显的高血糖，又在血糖接近正常时，最大限度地促进自身基础胰岛素功能的恢复。所以说：胰岛素用得好是良药，用得不好就是绊脚石！

参 考 文 献
[1]Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med. 1998 Jul;15(7):539-53.
[2]周智广. 特发性1型糖尿病的诊断[J].诊断学理论与实践,2003(02):66-67.
[3]Matschinsky FM. Assessing the potential of glucokinase activators in diabetes therapy. Nat Rev Drug Discov. 2009 May;8(5):399-416.
[4]SternishaSM, MillerBG. Molecular and cellular regulation of human glucokinase[J]. Arch Biochem Biophys, 2019, 663:199-213.
[5]Matschinsky FM. Glucokinase, glucose homeostasis, and diabetes mellitu[J]. Curr Diab Rep, 2005, 5(3):171-176.
[6] Iynedjian PB. Mammalian glucokinase and its gene. Biochem J. 1993 Jul 1;293 ( Pt 1)(Pt 1):1-13.
[7] Haeusler RA, Camastra S, Astiarraga B, et al. Decreased expression of hepatic glucokinase in type 2 diabetes. Mol Metab. 2014 Dec 18;4(3):222-6.

[8] Hill D J,Duvillié B. Pancreatic development and adult diabetes.[J]. Pediatric research,2000,48(3):269-274.

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当前现行的糖尿病治疗指南中收录了许多大型循证医学研究报告的论点！ 但是这些研究对象的治疗理念普遍地存在着先天的缺陷， 故从他们之中总结出来的循证医学观点也难免存在着一些先天性缺陷！
纵观糖尿病治疗的224年，自1797年英国医生John Rollo首次描述了由于治疗的原因发现糖尿病症状明显改善的报告（当时的治疗手段主要是饮食控制）。
1913年Allen在可治愈的糖尿病的文献1913年综述中较早地描述了糖尿病蜜月期的现象，引用了 Naunyn所说：糖尿病可以治愈，但是这种情况很少。Allen描述了“可治愈的糖尿病”：像其他人一样摄入通常数量的淀粉和糖，并象他生病前一样长期维持血糖正常。当时的病例的治疗主要是控制饮食。
1921年： 加拿大Banting和Best提取了胰岛素。
1923年： 世界上第一支动物胰岛素上市。其后，许多糖尿病人，经胰岛素降糖治疗后，患者自身胰岛素功能有很大提高，甚至不用任何药物，血糖也能长时间的维持正常。（由于高血糖毒性的快速解除，出现了蜜月期。）
1997年Erol Cerasi报告：在部分新诊断的2型糖尿病患者，经短期胰岛素治疗可诱导出长期血糖控制良好而不需使用任何降血糖药物的“蜜月期 ”
2001年Del Plato和Tiengo的研究认为第一时相胰岛素分泌的恢复是长期缓解（蜜月期）的重要指标。
自1797年以来，在糖尿病224年治疗长河里！最耀眼的火花有控食、运动、减重、降糖药、胰岛素和糖毒性，但是最闪亮的一面就是糖尿病的蜜月期！我们学习了自1913年以来的108年间报告糖尿病蜜月期的部分文献，我们惊奇地发现糖尿病蜜月期才是深入探究糖尿病的最佳入口，我们的治疗理念：糖尿病的蜜月期才是2型糖尿病的全新的治疗目标！我们一直专注于诱导进入蜜月期的治疗。本例患者在我们的新治疗理念指导下！胰岛素治疗历经7“擒”7“纵”，1B糖尿病人凤凰涅槃，浴火重生，重新做回正常人！

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糖尿病治疗是空腹血糖重要还是餐后血糖优重要？
答案：空腹血糖重要

1、空腹血糖对胰岛素分泌的影响太明显了。

Brunzell JD, et al. JCEM 42: 222, 1976

2、Haeusler RA等也认为HbA1c 、空腹血糖均与葡萄糖激酶表达量呈负相关 。

Haeusler RA, Camastra S, Astiarraga B, et al. Decreased expression of hepatic glucokinase in type 2 diabetes. Mol Metab. 2014 Dec 18;4(3):222-6.
3、2001年Del Plato和Tiengo的研究认为第一时相胰岛素分泌的恢复是长期缓解（蜜月期）的重要指标。

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葡萄糖激酶通过调控胰岛素调进一步控葡萄糖代谢是由多基因的表现型协同完成的，每个基因型都是相对恒定的，但是每个基因型在不同的环境状态下却可以表达为多种不同的表现型。在糖尿病患者中，葡萄糖激酶损伤可发生于DNA序列、基因表达、蛋白表达和稳定、以及蛋白作用过程等多个环节，最终影响葡萄糖激酶（GK）功能。兹尔罗斯等认为：运动通过使骨骼肌细胞的DNA（基因型）甲基化程度的减弱，从而改变基因型的表现型（通常对应于强运动负荷条件下的表现型其葡萄糖代谢能力也强。但是也有例外，而例外又通常会被协同的能力增强所弥补。）。使缺陷明显的表现型更换成相对正常的表现型，完成基因型的表现型的更换。

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当前糖尿病的胰岛素治疗现状并不令人满意！ 自身胰岛素功能能够恢复到本例患者的患者数量极少！或许其瓶颈就在能否把应该减量的胰岛素及时地撤除。目前市场上各种优秀的胰岛素剂型很多，而正是过多的胰岛素使用才妨碍了自身胰岛素功能的最大程度地恢复。我们当前使用的糖尿病指南确实包含着很多医生的宝贵经验。但是现行指南中的研究对象的治疗理念普遍地存在着缺陷，故从他们之中总结出来的循证医学观点也难免存在着先天性缺陷！
当你站在自1913年以来的这108年间里报告了大量的糖尿病蜜月期的文献的众多临床前辈的肩膀上，洞悉糖尿病蜜月期的千姿百态时！又一个蓦然回首：糖尿病蜜月期才是那个最靓的仔。

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现在已经不缺乏胰岛素了！各种剂型应有尽有。而最缺乏是胰岛素治疗期间的血糖检测和精准的胰岛素的剂量调整。不能及时而精准地撤除外源性胰岛素的使用，必然导致内源性胰岛素的需求减少！削弱自身胰岛素功能的恢复！胰岛素用得好是良药，用得不好则是绊脚石！换句话说：当前由于不当地胰岛素的使用，造成了使用胰岛素的糖尿病人的难堪的治疗现状！

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外源性胰岛素的使用不是为了单纯地弥补内源性胰岛素的不足，使得外源性和内源性之和能刚好满足调控自身血糖的需求！而是为了使这个和首先达到刚好满足，然后再主动部分撤除外源性胰岛素，使得总需求量略有不足，提高需求，迫使自身胰岛素主动增加产出。不断地减少外源性胰岛素的用量，从而使自身胰岛素功能也不断地增加产出。使得自身胰岛素的恢复处于最大化的状态，利于糖尿病逆转。或许，这一点点的，看起来微不足道的自身胰岛素的需求，就是压死糖尿病这匹骆驼的最后一根稻草。流行的观点认为：注射外源性胰岛素可以让自身胰岛B细胞休息，降低糖毒性从而提高自身胰岛素功能。这个结论可能是有局限性的，仅适合明显的高血糖状态。或者并非是胰岛B细胞休息一下就功能恢复了！而是其他的原因。比如：葡萄糖激酶的活性在空腹血糖水平下降、HbA1C下降而提高！当血糖正常时，外源性胰岛素不仅不能提高自身胰岛素功能，反而能促使其下降。这个观点需要更多的数据来支持！当高血糖状态时，可以通过比较胰岛素或C肽来判断胰岛素功能的好坏。当血糖正常时，血糖+胰岛素或C肽才能判断自身胰岛素功能。血糖的价值或许更高！