纵观二型糖尿病人β细胞功能的变化（旁观一下：二型糖尿病的跷跷板假说）

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转自丁香园论坛纵观二型糖尿病人β细胞功能的变化


一、β-细胞功能正常 —— β-细胞功能减退0期【1】

★ 从以下四个方面评价β-细胞功能：
1、β-细胞量---------------------------------------------------------------------------正常
全体β细胞数量----------------------------------------------------------------------正常
单个β细胞体积----------------------------------------------------------------------正常
2、正常β细胞功能形态基因型----------------------------------------------------表达正常
3、急性葡萄糖刺激胰岛素分泌反应（AGSIS即I相分泌）----------------正常
4、β-细胞功能本时期所相对应的空腹血糖（FBS）值----------------------FBS<4.5mmol/l.

★ β-细胞的量由
胰岛再生、（--即β-细胞新生，由胰腺导管的干细胞和前体细胞分化而来）
β-细胞复制、（--由β-细胞自身的有丝分裂而来）
β-细胞肥大、（--由β-细胞自身的体积增大而来）
β-细胞凋亡、（--由β-细胞（在生理条件或病理条件下）自身的死亡而来）
之间的平衡来维持着一个相对恒定的量的，从而满足机体对胰岛素的需求！

★  据研究推测：大鼠的β-细胞寿命大约为60天

★  达尔文的“用进废退” 论在β-细胞的变化中贯穿人的一生，不管是在生理条件或病理条件下！也就是说β-细胞的量是动态变化的。当胰岛素的需求增加时，β细胞的功能也增加，当胰岛素的需求减少时，β细胞的功能也少。在新出生大鼠中，β-细胞的量就很少，对急性葡萄糖刺激胰岛素分泌反应能力很微弱，经过3周的胰岛重塑：这些反应能力很微弱的β-细胞凋亡，以新生的对急性葡萄糖刺激胰岛素分泌反应能力很好的β-细胞代替，β-细胞的量由于需求增加而得以提高！另外，通常一个正常人每天胰岛素分泌约为48U=基础分泌量24U+负荷分泌量24U，而肥胖的人每天胰岛素分泌量可以高于瘦人3-4倍，甚至有的肥胖人居然高于5-8倍，其每天胰岛素分泌量达到500 U【2】 --这是胰岛素的需求增加的表现！又如，连续饥饿1周的正常人可以出现胰岛素功能明显减少，当突然大量进食后，可以出现饥饿性糖尿现象--这是胰岛素的需求减少的表现！不过，这种暂时的胰岛素功能明显减少，经过3-4天的正常饮食（每天碳水化合物的量不低于250克）能够恢复正常。这种现象我们还能够在胰岛素强化治疗3月后，突然停药的3-4天里观察到。

★  胰岛素的正常分泌并精细的调控着血糖的水平，维持着空腹血糖（FBS）值<4.5mmol/l. 在正常的β细胞功能形态基因型表达正常的条件下，其正相关基因表达型：如：胰岛淀粉样多肽；GLUT2、葡糖激酶；线粒体甘油磷酸脱氢酶、丙酮酸碳酸酵素、转录因子PDX-1、Nkx-6.1都适度表达正常；而负相关基因表达型：如： 糖异生和乳酸盐产物；磷酸烯醇丙酮酸碳碳水化合物激酶、6-磷酸葡萄糖酶、1.6-二磷酸果糖酶、乳酸脱氢酶、己糖激酶都得到了适度的控制--基因型表达适度下调！

★ 正常的β细胞功能形态基因型的正常表达—其正相关基因表达型的正常表达—其负相关基因表达型的表达适度下调—正常的胰岛素敏感性—它们相互制约维持着一个平衡，协同参与完成β-细胞功能正常（β-细胞功能减退0期）的状态。

★ 维持空腹血糖（FBS）值<4.5mmol/l是需要一个完全正常的β-细胞功能为基础的。

二、β-细胞功能减退1期：

★ 从以下四个方面评价β-细胞功能：
1、β-细胞量----------------------------------------------------------------------------增加
全体β细胞数量----------------------------------------------------------------------增加
单个β细胞体积----------------------------------------------------------------------增加
2、正常β细胞功能形态基因型----------------------------------------------------表达正常【4】
3、急性葡萄糖刺激胰岛素分泌反应（AGSIS即I相分泌）----------------增加
4、β-细胞功能本时期所相对应的空腹血糖（FBS）值----------------------4.5<FBS<5.0

★  由于胰岛素抵抗导致的β细胞功能完全代偿。通过增加β细胞的量和调低AGSIS的切点【5】来增加胰岛素分泌量。AGSIS的切点下调，易发生胰岛素分泌过量，造成餐后低血糖的发生！

★  胰岛素的分泌量增加，维持着空腹血糖（FBS）值在4.5--5.0 mmol/l. 在β细胞功能形态基因型表达正常的条件下，其正相关基因表达型：如：胰岛淀粉样多肽；GLUT2、葡糖激酶；线粒体甘油磷酸脱氢酶、丙酮酸碳酸酵素、转录因子PDX-1、Nkx-6.1都表达上调；而负相关基因表达型：如： 糖异生和乳酸盐产物；磷酸烯醇丙酮酸碳碳水化合物激酶、6-磷酸葡萄糖酶、1.6-二磷酸果糖酶、乳酸脱氢酶、己糖激酶都得到了进一步的控制--基因型表达明显下调！

★  β-细胞量可以代偿增加到原来的150%---对一个成年个体自身比较而言！当然，对一个特定的个体来说，刚出生时、少年时期、青年时期、成年时期都各不相同！对不同的个体来说，由于胖瘦不同、体重不同又有很大差别！

★  胰岛素的分泌量增加，同时伴有胰岛淀粉样多肽的增加，这为日后β细胞内胰岛淀粉样多肽的沉积埋下了一棵地雷！因为胰岛淀粉样多肽的沉积本身可以损伤β细胞。同时，研究证实：胰岛素治疗可以明显的促进胰岛β细胞再生【7】。这里也为积极使用胰岛素强化治疗提供支持的论据。有个研究，针对FBS>6.1的糖尿病人，给予胰岛素强化治疗后，β细胞功能得到了很大程度的恢复！

★ 正常的β细胞功能形态基因型的正常表达—其正相关基因表达型的表达上调—其负相关基因表达型的表达明显下调—胰岛素敏感性下降—它们相互制约维持着一个平衡，协同参与完成β-细胞功能减退1期的状态。

三、β-细胞功能减退2期：

★ 从以下四个方面评价β-细胞功能：
1、β-细胞量----------------------------------------------------------------------------减少
全体β细胞数量----------------------------------------------------------------------减少
单个β细胞体积----------------------------------------------------------------------增加
2、正常β细胞功能形态基因型----------------------------------------------------表达减少
3、急性葡萄糖刺激胰岛素分泌反应（AGSIS即I相分泌）----------------减少或消失
4、β-细胞功能本时期所相对应的空腹血糖（FBS）值----------------------5.0<FBS<7.3

★ 由于慢性高血糖毒性作用导致β细胞功能的早期代偿不全【6】。（参见图3：糖毒性致正常β细胞基因显型下调示意图）

★  当FBS =5.0mmol/L时，开始发生慢性高血糖毒性对β细胞功能的损伤作用。(并且，随着血糖水平增高，糖毒性的作用也越来越强，当FBS >=16.7mmol/L时，残存的β细胞基本上就停止分泌胰岛素了。其胰岛素分泌量仅仅能抑制酮体的生成。)
当FBS =5.6mmol/L时，AGSIS开始下降【3】。
当FBS =6.4mmol/L时，AGSIS完全消失。
当FBS =7.0mmol/L时，二型糖尿病发作。
当FBS =7.3mmol/L时，β-细胞功能减退2期结束。

★ 通常每当谈到胰岛素功能时，几乎绝大多数医生都是首先想到测定负荷后的葡萄糖、胰岛素、C肽，在负荷后试验中的静脉注射葡萄糖耐量检查所测得的胰岛素，即代表AGSIS（I相分泌），是目前能观测到的负荷后胰岛素功能改变的最早指标，其短时、快速、高浓度的胰岛素脉冲式分泌模式（AGSIS）是控制餐后血糖基础，而AGSIS从开始减退（FBS =5.6mmol/L）到消失（FBS =6.4mmol/L）又与FBS密切相关【3】。 所以，在众多的评价胰岛素功能的方法中，血糖的水平的高低应该是最好的评价胰岛素功能的指标！

★  由于AGSIS对餐后高血糖的影响很大，所以凡是FBS >5.6mmol/L的患者，一定要检测OGTT餐后2小时血糖，以免造成二型糖尿病的漏诊！

★  由于正常的β细胞的功能形态的显型基因表达下调，使得一些本应该受到抑制的基因显型表达上调，如：葡萄糖-6-磷酸酶、果糖-1，6-二磷酸酶、乳酸脱氢酶、己糖激酶；应激反应：抗氧化剂、凋亡及促凋亡；癌基因c-myc的基因表达、肿瘤坏死因子(NF)-kB及白细胞介素 1(IL)。这些基因显型的表达上调，也迎合了本期的一系列生理生化改变：如：促炎性状态、氧化应激、凋亡及促凋亡、促β细胞肥大（癌基因c-myc）等等。

★  AGSIS的反应从开始减退到完全消失。故胰岛素对葡萄糖刺激的1相分泌丢失，但对精氨酸、异丙肾刺激的胰岛素分泌保留，同时胰岛素对葡萄糖刺激的2相分泌部分保留；此时胰岛素分泌主要依赖于非糖营养物、内脏激素和植物神经系统。

★  β-细胞功能处于一个适应β-细胞量减少的稳定期。发生了对急性葡萄糖刺激胰岛素分泌反应从减退到消失的过程和β-细胞功能形态基因型表达减少（胰岛淀粉样多肽的沉积、糖毒性、脂毒性、炎性反应、氧化应激—可谓多灾多难！）。

★ 正常的β细胞功能形态基因型的表达减少—其正相关基因表达型的表达下调—其负相关基因表达型的表达明显上调—胰岛素敏感性下降—它们相互制约维持着一个平衡，协同参与完成β-细胞功能减退2期的状态。

四、β-细胞功能减退3期：

★ 从以下四个方面评价β-细胞功能：
1、β-细胞量----------------------------------------------------------------------------减少
全体β细胞数量----------------------------------------------------------------------减少
单个β细胞体积----------------------------------------------------------------------增加
2、正常β细胞功能形态基因型----------------------------------------------------表达减少
3、急性葡萄糖刺激胰岛素分泌反应（AGSIS即I相分泌）----------------消失
4、β-细胞功能本时期所相对应的空腹血糖（FBS）值----------------------7.3<FBS<16

★  β细胞的量减少到一个临界状态，代偿潜力明显不足,糖毒性的作用也得到了充分地展现！β-细胞功能可以在大约3个星期的时间里，大幅度下降，进入β-细胞功能减退的第四期. β细胞功能下降主要原因来自糖毒性的作用。血糖越来越高（糖毒性的作用强度相应增加）及糖基化产物也越来越多的累加作用,更是雪上加霜。

★  此期是β-细胞功能早期代偿不全的短暂的不稳定期。通常贯穿整个β-细胞功能减退3期所需要的时间大约为3星期；而贯穿整个β-细胞功能减退1期和2期所需要的时间大约为10年！

★  在临床上，许多处在β-细胞功能减退3或4期的患者经过各种的降糖治疗,糖毒性被迅速解除后，β细胞功能很快地恢复到β-细胞量减退的2期甚至到1期。这个可逆转的结果在目前的临床医疗中，常常在一些初发的患者经过短期的胰岛素强化治疗后显现出来！

★  正常的β细胞功能形态基因型的表达减少—其正相关基因表达型的表达下调—其负相关基因表达型的表达明显上调—胰岛素敏感性下降—它们相互制约维持着一个平衡，协同参与完成β-细胞功能减退3期的状态。

五、β-细胞功能减退4期：

★ 从以下四个方面评价β-细胞功能：
1、β-细胞量----------------------------------------------------------------------------明显减少
全体β细胞数量----------------------------------------------------------------------明显减少
单个β细胞体积----------------------------------------------------------------------增加
2、正常β细胞功能形态基因型----------------------------------------------------表达减少或消失
3、急性葡萄糖刺激胰岛素分泌反应（AGSIS即I相分泌）----------------消失
4、β-细胞功能本时期所相对应的空腹血糖（FBS）值----------------------16<FBS<22

★ 胰岛素的分泌能力明显地低于所对应的β细胞的量.造成了自身胰岛素的明显不足,从而也促使自身的胰岛再生、β细胞复制以及β细胞肥大—高血糖以增加胰岛素需求的方式刺激来增加β细胞的量、及一些异常上调的基因表达型如：癌基因c-myc和循环抑制物P21、P27直接刺激来增加β细胞的量；同时，细胞凋亡成为β细胞进行性破坏的主要原因，但是,β细胞的再生、复制速率与凋亡速率没有差别。形成一个相对峙的相对稳定局面。其自身产生的有限的胰岛素虽然不能够将血糖控制在正常水平，却可以足够地抑制酮体的生成。此期表现为一个稳定的代偿不全期并伴随更加严重的β-细胞功能形态基因型表达改变（从减少到消失）.

★  同样存在一个针对β-细胞功能减退4期的平衡状态。由正常的β细胞功能形态基因型的表达明显减少—其正相关基因表达型的表达明显下调—其负相关基因表达型的表达明显上调—胰岛素敏感性下降—它们相互制约维持着这样一个平衡，协同参与完成β-细胞功能减退4期的状态。

六、β-细胞功能减退5期

★ 从以下四个方面评价β-细胞功能：
1、β-细胞量----------------------------------------------------------------------------严重减少
全体β细胞数量----------------------------------------------------------------------严重减少
单个β细胞体积----------------------------------------------------------------------减少
2、正常β细胞功能形态基因型----------------------------------------------------表达消失
3、急性葡萄糖刺激胰岛素分泌反应（AGSIS即I相分泌）----------------消失
4、β-细胞功能本时期所相对应的空腹血糖（FBS）值----------------------FBS>22
★  出现酮症，必须依赖胰岛素才能生存，常见于1型糖尿病、失败的胰腺移植术后、接触了某些毒素或严重的胰腺炎。此期的特征是严重的代偿不全，表现为伴有进行性的酮症的β-细胞体积的严重减少.

★  同样存在一个针对β-细胞功能减退5期的平衡状态。由正常的β细胞功能形态基因型的表达消失—其正相关基因表达型的表达明显下调—其负相关基因表达型的表达明显上调—胰岛素敏感性下降—它们相互制约维持着这样一个平衡，协同参与完成β-细胞功能减退5期的状态。
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★  争鸣：
尽管目前公认的观点认为糖尿病是不可治愈的终身性疾病！正如UKPDS研究显示，在2型糖尿病初诊时，病人β细胞的功能约为正常人的50％，随着病程的延长，β细胞功能将以每年4.5％的速度进行性下降。无论是强化治疗还是一般治疗，患者血糖均呈进行性恶化，除非能够保护β细胞功能，否则不能阻止２型糖尿病的发展。上文中，Gordon C. Weir等也提到：在临床上，许多处在β-细胞功能减退3或4期的患者经过各种的降糖治疗,糖毒性被迅速解除后，β细胞功能能够很快地恢复到β-细胞功能减退的2期甚至到1期。但是，我们在临床上却常常碰到一些经治的2型糖尿病人的β-细胞功能恢复到β-细胞功能减退的0期（β-细胞功能正常），他们的空腹血糖（FBS）值<4.5mmol/l（β-细胞功能减退的0期所对应的FBS值）；他们的病情进展与UKPDS的结论不相一致！我们也不得不对UKPDS研究的结论，发出质疑？对于经治的2型糖尿病人的空腹血糖（FBS）值恢复到<4.5mmol/l是否可以认为被治愈？这里暂且不谈。而如何尽可能使更多的2型糖尿病人的空腹血糖（FBS）值恢复到<4.5mmol/l的状态？这个问题在当前似乎更加有意义！因为我觉得对于经治的2型糖尿病人能够恢复到FBS值<4.5mmol/l的状态，这应该是他们所能达到的最高境界了！我分析过几例经治的2型糖尿病人，他们的空腹血糖（FBS）值恢复到<4.5mmol/l，也就是恢复到β-细胞功能减退的0期（β-细胞功能正常）。我认为对初发的2型糖尿病人要给予一席丰盛的“鸡尾酒”疗法：包括运动+减重+控制饮食+二甲双胍+胰岛素+胰岛素增敏剂+抗氧化应激+抗炎性状态（二甲双胍+胰岛素+胰岛素增敏剂+抗氧化应激+抗炎性状态的治疗时间为3-6月），并且是首选方案！这个方案的实施时间最少为10月。经过此番努力后，即使有的病人不能够达到FBS<4.5mmol/l的目标！而这部分病人确实是朝着这个目标努力了！甚至努力了一辈子！那么，这也是他们所能达到的最佳治疗结果了。在这个基础上，我提出了“二型糖尿病的跷跷板假说”：二型糖尿病是由胰岛素抵抗和β-细胞功能减退联合所致。已知的许多致糖尿病因素造成胰岛素抵抗和β-细胞功能减退，比如：遗传因素、多基因发病机理、环境因素、线粒体功能障碍、脂性激素异常、C反应蛋白异常、非酯化脂肪酸、脂毒性、糖毒性、胰淀粉样多肽沉积、血清视黄醇结合蛋白4、氧化应激、睡眠障碍、衰老等等。当然，由于目前对糖尿病认识的局限性，还存在着若干未知的因素（暂时忽略！）。对于一个二型糖尿病的个体来说，通常要遭受多个致糖尿病因素的致病作用（造成胰岛素抵抗和β-细胞功能减退），我们总称之为致糖尿病因素的致病力，我们假设在诸多致糖尿病因素的致病力和 β-细胞功能之间存在着一个类似于跷跷板样的关系（参见图2：二型糖尿病的跷跷板假说）！即：当诸多致糖尿病因素的致病力的作用较强时，β-细胞功能就朝向减退的方向运动，即由β-细胞功能减退0期向β-细胞功能减退5期逐渐演变；当诸多致糖尿病因素的致病力的作用较弱时，β-细胞功能就朝向增强的方向运动，即由β-细胞功能减退4期或3期向β-细胞功能减退2期或1期演变，甚至恢复到β-细胞功能减退0期。因而，一个经治的2型糖尿病人的一生中，由于治疗干预的效果不同，其β-细胞功能将会在β-细胞功能减退的0-5期的范围内，象一个跷跷板一样不断摆动着！

参考文献：
【1】Gordon C. Weir, Susan Bonner-Weir：Five Stages of Evolving β -Cell Dysfunction During Progression to Diabetes. Diabetes，Vol. 53 (Suppl.3): S16–S21, 2004
【2】Kenneth S. Polonsky, M.D., Jeppe Sturis, Ph.D., and Graeme I. Bell, Ph.D.：Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus — A Genetically Programmed Failure of the Beta Cell to Compensate for Insulin Resistance. N Engl J Med 1996; 334:777-783.
【3】Brunzell JD, Robertson RP, Lerner RL, Hazzard WR, Ensinck JW, Bierman EL, Porte D Jr: Relationships between fasting plasma glucose levels and insulin secretion during intravenous glucose tolerance tests. J Clin Endo-crinol Metab 42: 222–229, 1976
【4】Steil GM, Trivedi N, Jonas JC, Hasenkamp WM, Sharma A, Bonner-Weir S,Weir GC:
Adaptation of beta-cell mass to substrate oversupply: enhanced function with normal gene
expression. Am J Physiol Endocrinol Metab 280:E788–E796, 2001
【5】Hosokawa H, Hosokawa YA, Leahy JL: Upregulated hexokinase activity in isolated islets from diabetic 90% pancreatectomized rats. Diabetes 44:1328–1333, 1995
【6】Weir GC, Laybutt DR, Kaneto H, Bonner-Weir S, Sharma A.. Beta-cell adaptation and decompensation during the progression of diabetes. Diabetes. 2001 Feb;50 Suppl 1:S154-9
【7】Guz Y, Nasir I , Teitelman G. Regeneration of pancreatic.β-cells from intra-islet precursor cells in an experimental model of diabetes [ J ] . Endocrinology , 2001 , 142 ( 11 ) : 49562-49681

（参见图1：纵观二型糖尿病人β细胞功能的变化）